精神分裂症阴性症状早期识别与治疗的重要意

精神分裂症是一种由遗传、发育和环境等因素促发的复杂性精神疾病[1]。该病往往在患者成年早期或青少年晚期出现明显的精神病发作(阳性症状)时才被诊断，也有部分患者为早发性精神分裂症(起病年龄13～18岁)和儿童精神分裂症(起病年龄13岁)[2]。在确定诊断前患者多数都经历了早期症状的前驱期，亦称疾病未治疗期，与精神分裂症的低治愈率密切相关。

阴性症状是DSM–5精神分裂症诊断标准中的5类症状之一，包括：情感迟钝、言语贫乏、动机缺乏、期待性快感缺乏和社会退缩。曾有学者提出采用缺陷综合征来描述以阴性症状为主要的、持久表现的精神分裂症(占慢性精神分裂症的1/3)[3]。以缺陷综合征为主要表现的患者在首次入院时常因阳性症状不突出而被延误治疗。此外，精神分裂症前驱期也常常以阴性症状和认知功能损害为主要表现而被延误诊断和治疗。随着病程的发展，这类人群可能转化为以情感迟钝等阴性症状为主要临床表现的儿童精神分裂症或早发性精神分裂症。因此，阴性症状在精神分裂症的整个病程演变中扮演着重要的角色。遗憾的是，虽然阴性症状可能是精神分裂症的早期征兆，但由于症状本身常常表现轻微，所以容易被忽视。该类症状通常隐匿出现，伴随兴趣和能力缓慢逐渐地丧失[4]。患者家属常错误地认为这种态度和行为是正常的，可能是青少年存在的消极态度和逆反心理。只有当这种情况变得非常古怪或患者社会能力出现明显损害的时候，他们才意识到这是危险的疾病信号。阳性症状虽具有较高的疾病诊断意义，但值得注意的是，该类症状是疾病发展过程中较晚才出现的临床表现，当它们出现时，疾病已发展了一段时间。正因如此，评估阴性症状很重要，因为它们可以对预测疾病进展提供线索，即在阳性症状出现前，疾病已经发展或持续了多久；从疾病发展的慢性化和对患者的功能损害来预测疾病的预后。

尽管多巴胺模型能较好地解释精神分裂症阳性症状，但阴性症状的生物学机制复杂，用单一的生物学假说或遗传因素很难解释，缺乏有效的靶向性治疗。有研究提示，部分药物可能有缓解阴性症状的潜在作用，如第2代抗精神病药、肾上腺素能受体阻滞剂、氨磺必利[5,6]。也有学者认为，抗抑郁药可通过提高心境来间接改善阴性症状[7]。但这些研究结果均未得到较高的一致性验证。目前，提示潜在治疗精神分裂症阴性症状的最新研究主要在以下3个方面：

1．通过突触后神经元N–甲基–D–天冬氨酸(N–methyl–D–asparticacid，NMDA)受体和突触前神经元的代谢型谷氨酸Ⅱ型受体与Ⅲ型受体(metabolicglutamicacidreceptor2and3,mGluR2/3)对谷氨酸介导的神经传递进行调节。通过激活甘氨酸结合位点来提高NMDA受体活性的药物(甘氨酸、D–丝氨酸、D–环丝氨酸、D–丙氨酸)已被证实可改善精神分裂症阴性症状。Meta分析结果也提示，甘氨酸、D–丝氨酸和肌氨酸有利于阴性症状的治疗[8]。D–氨基酸氧化酶抑制剂(苯甲酸钠)通过降低D–丝氨酸的分解代谢，提高突触间隙D–丝氨酸水平，从而增强NMDA受体活性[9]。一项临床验证性研究显示，苯甲酸钠辅助治疗可改善精神分裂症患者的阴性症状[10]。有关治疗精神分裂症阴性症状的最新临床研究涉及NMDA受体的甘氨酸结合位点[11]。比托哌汀(bitopertin)是甘氨酸再摄取抑制剂，可提高甘氨酸的突触间隙水平，与谷氨酸共同激活NMDA受体。在该药物的Ⅱ期临床试验中，以阴性症状为主的精神分裂症患者在抗精神病药稳定治疗的基础上联合服用比托哌汀，阴性症状可得到显著改善，但比托哌汀在Ⅲ期临床试验中并未发现显著性疗效[12]。此外，尤其是mGluR2的活性变化会影响谷氨酸能传递。激活突触前膜mGluR2可能减少病理进程中谷氨酸的过度释放，并阻断其后续的细胞兴奋毒性损害。Pomaglumetadmethionil(LY)是mGluR2/3的完全激动剂，初期研究提示，该药可能对治疗精神分裂症有效，但最后研究显示该药不宜作为急性精神分裂症的单一治疗药物，可能成为阴性症状为主精神分裂症的辅助治疗药物[13]。

2．作用于γ–氨基丁酸A型(γ–aminobutyricacid，GABAA)受体，尤其是GABAAα2受体。苯二氮类药作为GABAA受体的变构调节剂，可能影响精神分裂症患者额叶皮质中谷氨酸中间神经元的功能下调。GABAAα2受体在大脑锥体神经元轴突初段的缺失可能导致额叶皮质下谷氨酸通路的去同步化，提示GABAAα2受体可能是治疗精神分裂症阴性症状的新靶点[14]。最新一项有关精神分裂症患者GABAA信号通路的fMRI研究结果提示，精神分裂症阴性情感症状可能与GABA失调有关[15]。临床研究显示，MK(GABAAα2激动剂)与抗精神病药联合使用可能改善精神分裂症阴性症状[16]，但其作为单一治疗用药能否改善阴性症状值得进一步验证。

3．通过抑制中枢神经系统的小胶质细胞异常激活与调节神经炎性毒性。近年来有学者提出精神分裂症的小胶质细胞异常活化假说，该假说提示神经炎性在阴性精神分裂症的发病机制中发挥重要的作用，为药物干预提供了潜在的治疗靶点[17,18]。Levkovitz等[19]、Chaudhry等[20]分别进行了米诺环素(小胶质细胞激活抑制剂)强化治疗首次发病精神分裂症患者的随机、双盲、安慰剂对照临床研究(抗精神病药＋米诺环素与抗精神病药＋安慰剂比较)，结果显示米诺环素联合治疗能有效改善患者的阴性症状。国内Liu等[21]研究显示，抗精神病药利培酮联合米诺环素治疗首次发病精神分裂症患者16周，阴性症状有显著改善。

精神分裂症的发生是多重机制作用的结果，目前现有的治疗方法对控制阳性症状可以获得比较理想的效果，但有效改善阴性症状对患者社会功能的康复有重要意义。因此，临床治疗研究的