帕金森病痴呆相关临床研究进展

（综述节选）

帕金森病痴呆(PDD)是一种严重致残性非运动症状，给患者及其家庭和社会带来严重经济和心理负担，显著增加患者被送往养护院的概率和病死率；经校正运动症状因素后，帕金森病痴呆仍使帕金森病病死率增加1倍。本文拟从临床角度分别就帕金森病痴呆流行病学和神经心理学特征、预测因素、诊断及治疗方面研究进展进行阐述。

一.流行病学特征

Aarsland等的流行病学调查显示，有24％～31％的帕金森病患者发生帕金森病痴呆；在所有类型痴呆中，帕金森病痴呆占3％～4％；65岁及以上人群中帕金森病痴呆患病率为0.2％～0.5％。一项来自澳大利亚悉尼的多中心前瞻性临床研究结果显示，例最终经病理明确诊断的帕金森病患者随访5年后约有28％、随访15年后约48％、随访20年后约83％最终进展为帕金森病痴呆。另一项前瞻性临床研究也得出类似结论：帕金森病发病10年后约28％进展为帕金森病痴呆，发病17年后约78％进展为帕金森病痴呆；帕金森病患者发病4年后进展为痴呆的风险较性别和年龄相匹配的非帕金森病人群增加3倍。

二.神经心理学特征

帕金森病患者普遍存在认知功能障碍，甚至见于临床新诊断的帕金森病患者。有些轻度认知损害(MCI)不能被临床常用的简易智能状态检查量表(MMSE)检出：Aarsland等以临床新诊断的不伴认知功能障碍的帕金森病患者作为研究对象，进行神经心理学测验，结果显示，18.9％符合轻度认知损害诊断标准，其中2/3为非遗忘型轻度认知损害(naMCI)，余1/3为遗忘型轻度认知损害(nMCI)。

Pagonabarraga等采用PD—CRS量表评价帕金森病患者认知功能，与正常对照者和不伴认知功能障碍的帕金森病患者相比，帕金森病轻度认知损害患者交替词语流畅性测验(VFT)和延迟回忆测验评分减少，表明额叶一纹状体环路功能障碍，帕金森病痴呆患者画钟测验(CDT)和对证命名测验(ConfrontationNamingTest)评分减少，表明大脑后部皮质相关功能障碍。提示帕金森病轻度认知损害进展为帕金森病痴呆的过程可能是在逐渐加重的额叶-纹状体环路功能障碍基础上再出现大脑后部皮质功能障碍的过程。唐毅等比较帕金森病痴呆和阿尔茨海默痴呆患者神经心理学特征，发现帕金森病痴呆患者更易出现执行功能和视空间能力障碍，而二者记忆力无明显差异。此外，帕金森病痴呆患者精神症状更常见且更严重。

三、预测因素

帕金森病患者不仅认知功能障碍存在异质性，而且认知功能下降速度也存在较大差异。准确预测帕金森病患者认知功能下降速度和帕金森病痴呆发生风险，有助于临床诊断和评价预后。帕金森病痴呆的预测因素主要包括临床特征、脑脊液标志物和基因检测。

1．临床特征

帕金森病痴呆与年龄高度相关，年龄越大、越易发生痴呆。研究显示，75岁后诊断为帕金森病的患者更易进展为帕金森病痴呆，其风险较75岁前诊断为帕金森病的患者约增加4.80倍。流行病学调查显示，高受教育程度可以降低阿尔茨海默病发病风险。认知储备理论认为，个人处理任务的差异造成其对抗大脑病理改变或年龄相关改变能力的个体差异。相同理论也可用于帕金森病痴呆。高受教育程度是帕金森病患者认知功能下降的保护因素，受教育程度越低、帕金森病进展为帕金森病痴呆的风险越高。与震颤为主型帕金森病患者相比，非震颤为主型帕金森病患者认知功能下降速度更迅速、进展为帕金森病痴呆的风险更高(增加4.10倍)。一项前瞻性临床研究将不伴认知功能障碍的帕金森病患者分为震颤为主型、中间为主型、姿势不稳步态障碍为主型3组，随访8年后发现，姿势不稳步态障碍为主型帕金森病患者进展为帕金森病痴呆的风险最高，震颤为主型或中间为主型向姿势不稳步态障碍为主型的转换可以加速认知功能下降速度并增加帕金森病痴呆发生风险，震颤为主型帕金森病患者无一例进展为帕金森病痴呆，提示帕金森病患者姿势不稳和步态障碍与痴呆可能存在某些共同神经病理学基础。

多项研究显示，帕金森病轻度认知损害患者发病后2～5年进展为帕金森病痴呆的风险为19％～62％，不伴轻度认知损害的帕金森病患者为0％～20％。一项为期16年的前瞻性随访研究显示，约91％的帕金森病轻度认知损害患者最终进展为帕金森病痴呆。

2．脑脊液生物学标志物

脑组织广泛分布α-突触核蛋白(α-Syn)相关病理改变是帕金森病痴呆的

神经病理学基础，此外，约50％的帕金森病痴呆患者脑组织含有大量β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白相关神经原纤维缠结(NFTs)。因此，目前用于预测帕金森病痴呆的脑脊液生物学标志物主要包括α-Syn、Aβ和tau蛋白。研究显示，帕金森病和路易体痴呆患者脑脊液α-Syn水平降低。一项前瞻性临床研究显示，帕金森病进程中仅α-Syn水平呈现动态演变过程，其中总α-Syn和α-Syn寡聚体水平逐渐升高、磷酸化α-Syn水平逐渐降低，提示脑脊液α-Syn表达变化可以反映帕金森病进程。

研究显示，帕金森病患者脑脊液Aβ水平下降预示更迅速的认知功能降低，脑脊液总tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平与认知损害速度无显著关联性。与此相反，另一项研究显示，帕金森病患者脑脊液磷酸化tau蛋白水平增加可预测记忆力、执行功能等认知功能降低。在另一项为期18个月的前瞻性临床研究中，将脑脊液Aβ表达变化、神经心理学测验和大脑皮质厚度3项指标结合，可以准确预测认知功能降低和痴呆风险。

3．基因检测

CamPaIGN研究结果显示，微管相关蛋白tau基因(MAPT)Hl单倍型突变可以加速帕金森病患者认知损害速度，易进展为帕金森病痴呆。与不携带葡萄糖脑苷脂酶基因(GBA)突变的帕金森病患者相比，携带该基因突变的帕金森病患者认知功能降低，表现在MMSE评分、记忆力和视空间能力等认知域，推测GBA基因突变是帕金森病患者认知功能障碍的独立预测因素。一项前瞻性队列研究显示，GBA基因突变不仅能够预测帕金森病患者运动症状加重风险，而且能够增加进展为帕金森病痴呆的风险(RR=5.，95％CI:1.～16.40；P=0.)。

四.诊断

由于帕金森病痴呆患者早期认知损害最显著的认知域并非记忆力，故无论是患者、照料者还是临床医师均易忽视或低估认知损害，此时，客观的神经心理学测验即显得十分重要。目前，帕金森病痴呆的诊断标准主要是国际运动障碍学会(MDS)于年公布的帕金森病痴呆临床诊断标准必须满足英国帕金森病学会脑库帕金森病临床诊断标准，痴呆出现于帕金森综合征后，至少有2个认知域(注意力、执行功能、视空间能力、记忆力)损害，且这种认知功能障碍严重影响日常生活活动能力。在临床实践中，帕金森病痴呆与路易体痴呆的鉴别诊断主要根据痴呆出现的先后顺序，即帕金森综合征发病1年后出现痴呆者诊断为帕金森病痴呆，反之则诊断为路易体痴呆。而年国际运动障碍学会公布的帕金森病临床诊断标准并未将早期出现痴呆作为绝对排除标准或仅为警示征象，提示既往诊断为路易体痴呆的患者也可以归为帕金森病痴呆。“一年规则”是否应该摒弃，国际尚存争论。

五.结论

认知功能障碍是帕金森病常见的非运动症状之一，大多数患者至疾病晚期难以避免痴呆的发生。帕金森病认知功能障碍的神经心理学特征存在异质性，早期易出现与额叶-纹状体环路相关的认知域(如执行功能)损害，晚期更多以大脑后部皮质相关认知域(如视空间能力)损害为突出表现。帕金森病患者临床特征、脑脊液生物学标志物和基因检测可以有助于临床医师预测患者认知损害速度和痴呆发生风险，便于更好的临床处理和预后判断。帕金森病痴呆风险的分层不仅可以服务于临床实践，也有助于未来新药试验受试者的选择。

（来源：中国现代神经疾病杂志年第17卷第2期：95～99）